Gammapatías Monoclonales de Significado Clínico

Las gammapatías monoclonales son un grupo amplio y heterogéneo de neoplasias, caracterizadas casi siempre por la presencia de una inmunoglobulina monoclonal en la sangre y/o en la orina. La síntesis y liberación al plasma de la inmunoglobulina monoclonal, en la mayoría de los casos, es la expresión de una neoplasia de células plasmáticas subyacente.

Estos tumores clonales abarcan desde trastornos asintomáticos y estables, hasta enfermedades con lesiones extensas de órganos terminales. Esta gran heterogeneidad se traduce en decisiones clínicas que pueden ser solo de observación periódica o el inicio urgente de una terapia anticlonal.¹

Para el diagnóstico de estas patologías, nos apoyamos de un conjunto de pruebas que nos ayudan a definir la presencia de la gammapatía y la etapa en la que se encuentra (figura 1).

Estás pruebas incluyen; la biometría hemática, el frotis de sangre periférica y de médula ósea, tamizaje químico para evaluar la LDH, el estado del calcio, pruebas de funcionamiento renal (creatinina y β-2 microglobulina), la electroforesis de proteínas en suero (EPS) y orina (EPO), la inmunofijación (IF) o el inmunotipado (IT), la cuantificación de las inmunoglobulinas en suero, además de la cuantificación nefelométrica de cadenas ligeras libres en suero, los estudios de imagen para evaluar el estado de los huesos por tomografía computarizada (CT), o CT con tomografía por emisión de positrones (PET), y finalmente el estudio citogenético.²

La electroforesis de proteínas es un examen de laboratorio que separa las proteínas en función de sus propiedades bioquímicas, esto se conoce como proteinograma o electroferograma. Las proteínas que se analizan en el suero son: la albúmina y las globulinas. La albúmina es la proteína más abundante del suero, tiene el pico más alto y se encuentra más cerca del ánodo. Las globulinas, alfa 1 (α1), alfa 2 (α2), beta 1 (β1), beta 2 (β2), y gamma (γ) son de menor tamaño y se encuentran cerca del electrodo cátodo, siendo la γ la más cercana (figura 2).³

Esta prueba en suero y orina forma parte integral del proceso diagnóstico de una gammapatía monoclonal, pero también es útil para detectar otras patologías que alteran el perfil. Varios trastornos hacen que las diferentes fracciones puedan verse alteradas, en  comparación con la EPS normal (figura 3).⁴

¿Cómo reconocer una gammapatía monoclonal en la electroforesis de proteínas?

Al ser este estudio considerado un método de tamizaje rápido y sensible para detectar la presencia de una inmunoglobulina monoclonal. Se debe realizar un análisis cualitativo y cuantitativo del electroferograma, pues puede existir una inmunoglobulina monoclonal, aunque la concentración total de proteínas séricas, globulinas y demás fracciones sean normales.

Se puede realizar la técnica de electroforesis en capilares de sílice (EC) como método automatizado, o en gel de agarosa como método semiautomatizado; el primero de éstos cuenta con una mayor sensibilidad.⁵

En la EC se busca identificar un componente monoclonal en los siguientes escenarios:

En la electroforesis en gel de agarosa, por su parte, buscamos la presencia de bandas bien definidas en la zona de γ, o bien, una banda adicional o incremento aislado en la zona de β, o una banda adicional o incremento aislado en la zona de α-2.

Diferencia entre un pico monoclonal y un aumento policlonal en zona de gamma

Un aumento policlonal de las inmunoglobulinas, por el contrario, produce una región de gamma con una base ancha y una cima redonda, este aumento se conoce como hipergammaglobulinemia y frecuentemente se puede acompañar de inflamación (figura 5).

En esta técnica, un aumento policlonal de las inmunoglobulinas, produce una banda ancha en la región gamma, que se observa como un fondo difuso con una coloración de intensidad directamente proporcional a la concentración de inmunoglobulinas (figura 6).

El reto: la identificación de perfiles oligoclonales

Es necesario poder identificar los perfiles oligoclonales; los cuales se generan por un sistema inmune desregulado, y se asocian con varias patologías no neoplásicas (enfermedades infecciosas, autoinmunes, respuesta inmune a trasplante). Éstos los podemos identificar como picos múltiples en la EC (o bandas múltiples en el gel), tenues, estrechos y homogéneos (figura 7).

Este tipo de perfil puede confundirse con inmunoglobulinas monoclonales que se encuentren polimerizadas, las cuales por la naturaleza de su estructura pueden ser IgA, IgM o cadenas ligeras libres kappa o lambda. Para poder distinguir entre ambos tipos de perfiles es necesario realizar un tratamiento de la muestra con un agente reductor como el Ditiotreitol (DTT) o el Beta Mercaptoetanol (BME), y después volver a procesar la electroforesis inmediatamente. ⁸

Una vez detectado el probable componente monoclonal, deben realizarse las técnicas de inmunofijación o inmunotipado (en suero y en orina), para identificar el tipo de inmunoglobulina predominante (la clase de cadena pesada y el tipo de cadena ligera). Esta técnica también debe realizarse cuando la electroforesis no haya sido diagnóstica, y persista la sospecha de la existencia de una gammapatía monoclonal.

Existen numerosas causas por las cuales puede pasar desapercibido un pico monoclonal; por ejemplo, si éste es pequeño, ya que puede coincidir con las áreas de la beta o gama globulinas, lo cual es común cuando son cadenas ligeras libres, la gammapatía se encuentra en fase de MGUS, cuando el pico monoclonal es del tipo IgD o IgE, o en la enfermedad de cadenas pesadas. Una vez identificado el tipo de proteína monoclonal, no es necesario repetir la prueba en sucesivas ocasiones, a no ser que se sospeche la aparición de un nuevo componente monoclonal. Ambas técnicas; IF e IT, se emplean tanto en suero como en orina, aunque hay indicaciones específicas del estudio electroforético en orina.

Posterior a la identificación de la inmunoglobulina monoclonal, es importante cuantificar la Ig, pues esto es útil para la estadificación de la gammapatía, monitorear la evolución de la enfermedad y el seguimiento de la eficacia de un tratamiento inmunosupresor.

Como conclusión, se requiere de un conjunto de pruebas para poder realizar la identificación de una gammapatía monoclonal y la estadificación de esta; además del posterior monitoreo de la neoplasia.⁷ Se desconoce la etiología de las gammapatías monoclonales, sin embargo, en algunos estudios se pone de manifiesto la posibilidad de que determinados elementos influyan en mayor o menor medida en la aparición de la enfermedad. Los factores de riesgo identificados son: edad (> 50 años), género (se manifiesta con mayor frecuencia en hombres), raza (mayor frecuencia en personas de raza negra), obesidad, antecedentes familiares y anomalías citogénicas, siendo las traslocaciones cromosómicas las más comunes.⁸

Con respecto a la electroforesis de proteínas, se recomienda por parte de la casa comercial SEBIA, el siguiente algoritmo para la identificación de la inmunoglobulina monoclonal. Escanéa el código para acceder al documento: