Introducción

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune crónica que se caracteriza por inflamación sinovial y destrucción ósea. Afecta entre el 0.2% y 1.5 % de la población mundial, principalmente a las mujeres. No se conoce la causa de esta enfermedad, pero está relacionada con factores genéticos y ambientales.

No existe cura para la AR, pero un diagnóstico y tratamiento temprano son esenciales para controlar los síntomas, disminuir el dolor y el daño articular. El diagnóstico de la AR debe ser realizado por un médico reumatólogo y se basa en el examen físico, las pruebas de laboratorio y los estudios de imagen. Entre las pruebas de laboratorio para apoyar el diagnóstico están: proteína C reactiva, velocidad de sedimentación globular (VSG), factor reumatoide (FR), y anticuerpos contra proteínas citrulinadas (APC). Estos últimos se utilizan como biomarcadores específicos de la enfermedad.

Síntomas

La AR es una de las enfermedades autoinmunes más comunes y sus síntomas son diversos, principalmente, se caracteriza por inflamación, dolor y rigidez en las articulaciones de manos, muñecas, pies, tobillos y rodillas, en la mayoría de los casos se afectan ambos lados del cuerpo, lo que puede provocar la limitación del movimiento. Además de las articulaciones, se pueden afectar otros órganos como: piel, ojos, pulmones, corazón y tejido nervioso. De igual manera, provoca fiebre, cansancio crónico, pérdida de apetito y peso en casos muy activos.

La AR, como la mayoría de las enfermedades autoinmunes, se presenta con mayor frecuencia en mujeres que en hombres, puede ocurrir a cualquier edad, pero es más habitual entre los 40-60 años y afecta alrededor del 1% de la población global, variando según el país y la región geográfica. En México, la prevalencia es de 1.5%, lo que nos coloca dentro de los países con alto porcentaje de AR.

Etiología

No se sabe la causa exacta que provoca el desarrollo de AR, sin embargo, los estudios han mostrado que existen factores genéticos, ambientales y los relacionados con el estilo de vida que contribuyen a su aparición.

Los factores genéticos tienen un papel muy importante en el desarrollo de AR, como lo muestran los estudios en familias y gemelos. Existen diferentes genes asociados, entre ellos están los alelos del antígeno leucocitario o HLA (acrónimo inglés de human leucocyte antigen); responsables de identificar lo propio de lo extraño en el organismo. Uno de los principales alelos es el HLA-DRB1, que contiene una región común en la cadena β de cinco aminoácidos (QKRAA), denominada epítopo compartido, el cual permite la unión de péptidos específicos relacionados con la enfermedad1. También existen otros alelos de riesgo relacionados con la señalización de NF-κβ (TRAF1-C5 y cREL) y ciertas variantes de genes relacionados con la estimulación, activación y diferenciación, como PADI4, PTPN22, STAT4, ZAP702.

Dentro de los factores ambientales se encuentran las infecciones por ciertos microorganismos como: Porphyromonas gingivalis y Prevotella intermedia, ambas relacionadas con periodontitis, que es bastante común en estos pacientes; por su parte, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma pneumoniae y el virus de Epstein Barr, pueden provocar el inicio de la inflamación articular2. En estos casos, el agente infeccioso contiene regiones de proteínas (epítopos) que se parecen a las del propio organismo, lo que provoca que el sistema inmune, en su intento por eliminar al microorganismo, ataque por error sus propios tejidos. Pero hay que tomar en cuenta que lo anterior ocurre solo si la persona tiene algún factor genético asociado con el desarrollo de AR.

Por otro lado, la exposición a ciertos compuestos tóxicos incrementa el riesgo de padecer AR; tal es el caso del tabaquismo, que además puede agravar la enfermedad de quienes ya la padecen. Otros factores de riesgo relacionados con el estilo de vida incluyen: obesidad, alimentación, microbioma e higiene bucal.

Patogenia

El mecanismo patogénico de la AR consiste en la activación crónica del sistema inmune, en la que el propio sistema ataca a sus tejidos, principalmente la membrana sinovial de las articulaciones. Dentro del mecanismo de activación del sistema inmune se incluye la producción de autoanticuerpos, aproximadamente entre el 70%-80% de los pacientes con AR son seropositivos, con anticuerpos detectables como FR y APC. En la actualidad, la detección de APC es ampliamente usada en la práctica clínica para diagnosticar y predecir la enfermedad debido a su alta especificidad y son producidos en respuesta a una variedad de proteínas citrulinadas, que incluyen: fibrina, colágeno tipo II, enolasa-α, vimentina, y fibronectina3. La citrulinación de proteínas es una modificación postraduccional en la que ocurre desaminación de la arginina generando citrulina, la cual puede modificar las interacciones proteicas y generar neoepítopes (pequeñas regiones de proteínas que, al ser producidas en condiciones patológicas “nuevas” al sistema inmune, son identificadas como extrañas), activando la respuesta inmune. Esta modificación es mediada por la enzima peptidil arginina deiminasa (PADI), siendo la isoforma 2 (PAD2) y la 4 (PAD4) las relacionadas con la producción de proteínas citrulinadas en AR. En los pacientes con AR se ha observado gran cantidad de proteínas citrulinadas en el tejido sinovial de articulaciones afectadas, como resultado de la activación de las enzimas PAD2 y PAD4 provocada por el daño y destrucción en el sitio.

Diagnóstico de AR

La AR, como otras enfermedades crónicas, tiene un impacto significativo para la salud pública y una afectación a nivel funcional, emocional y económico de quien lo padece. Una detección oportuna es fundamental para mejorar y preservar la calidad de vida de los pacientes, es por ello, que su diagnóstico debe ser riguroso. Los síntomas como movilidad reducida, manos hinchadas, atrofia muscular, febrícula y fatiga, cuyas articulaciones muestran calor y sensibilidad al tacto, inflamación o deformidad, sugieren las primeras manifestaciones de AR. Sin embargo, otras enfermedades pueden presentar los mismos síntomas de la AR, por lo que es necesario realizar pruebas de sangre y de imagen para confirmar el diagnóstico.

Algunas de las pruebas de laboratorio en sangre que se solicitan para confirmar el diagnóstico son:

Velocidad de sedimentación globular (VSG): es un análisis de sangre que puede mostrar la actividad inflamatoria, no es una prueba específica, sin embargo, se usa con otras pruebas como apoyo para el diagnóstico o seguimiento de enfermedades inflamatorias como la AR. Para realizar esta prueba, se emplea sangre en presencia de un anticoagulante. El método más aceptado ha sido el de Westergren, reconocido como el método de referencia, es valorado por su precisión y rentabilidad, pero requiere un tiempo y un volumen sanguíneo considerables. Los métodos automatizados emergentes ofrecen alternativas más rápidas y convenientes, con el objetivo de reemplazar las técnicas manuales. No obstante, la validación de estos métodos automatizados frente al método de referencia de Westergren es esencial para garantizar su fiabilidad3.

Proteína C reactiva (PCR): es una proteína que produce el hígado en respuesta a la inflamación, un valor elevado podría indicar una afección aguda o crónica. Tampoco se trata de una prueba específica, ya que suele estar elevada en otras afecciones como: infecciones por bacterias o virus, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, lupus, vasculitis, asma, etc. Su uso es como marcador general de inflamación, y puede servir para evaluar el progreso de una enfermedad o la efectividad del tratamiento. Hay varios métodos analíticos para determinar la PCR, como por ejemplo el ELISA, la inmunoturbidimetría, la inmunodifusión y la aglutinación.

Autoanticuerpos

Factor reumatoide (FR): es una prueba muy antigua descrita en los años cincuenta, el FR fue caracterizado como una molécula de inmunoglobulina de isotipo IgM dirigida contra la fracción cristalizable (Fc) de la molécula IgG, conocido como FR clásico, pero también puede ser de isotipos IgA o IgG. Contrariamente a lo que su nombre sugiere, el FR se encuentra en diversas patologías y no tan solo en AR, se considera parte de la respuesta inmune normal a una variedad de estímulos antigénicos, por ejemplo, toxinas bacterianas o virus. Los pacientes positivos a FR pueden cursar por AR de mayor gravedad, con mayor erosión y manifestaciones extraarticulares como nódulos reumatoides y vasculitis4.

Anticuerpos contra proteínas citrulinadas (APC): Los criterios ACR/EULAR de 2010 para el diagnóstico de AR incluyeron los APC, cuya especificidad se encuentra entre el 60%-80% y rara vez se presentan en otras patologías, pueden ser detectados antes de presentarse las manifestaciones clínicas y son asociados con una enfermedad más agresiva, mayor riesgo de daño erosivo y peor evolución funcional5. Su detección se realiza a través de la prueba de ELISA, en dicha prueba el antígeno consiste de varios péptidos (ciclados y citrulinados artificialmente para aumentar la reactividad), derivados de proteínas antigénicas relacionadas con AR. La detección de Anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados (anti-PCC), se ha convertido en una prueba altamente específica combinada con el FR, pero hay que tener en cuenta que los resultados de ambas deben siempre interpretarse en el contexto de síntomas y signos clínicos. Si un paciente es negativo para estas dos pruebas, es menos probable que padezca AR. Sin embargo, el diagnóstico es clínico y puede realizarse aún en ausencia de dichos autoanticuerpos. Diversos estudios muestran que alrededor del 20%-30% de los pacientes con AR son seronegativos.

Conclusión

El diagnóstico temprano de la AR es crucial para preservar la calidad de vida de los pacientes al controlar los síntomas y prevenir el daño articular, siendo esta una enfermedad autoinmune crónica multifactorial que surge de una compleja interacción de elementos genéticos, ambientales y de estilo de vida. Las pruebas de laboratorio son herramientas esenciales que complementan el diagnóstico clínico, no obstante, es fundamental que este sea riguroso y siempre se interprete en el contexto integral de los signos y síntomas clínicos.

Bibliografía

1. Roudier J, (2022) How RA Associated HLA-DR Molecules Contribute to development of antibodies to citrullinated proteins. Front Immunol, 10: 930112

2. D´Orazio, A. (2024) Pathogenesis of rheumatoid arthritis: one year in review. Clin Exp Rheumatol, 42 (1707-1713)

3. Walle, M. Et al. (2024). Comparison of erythrocyte sedimentation rate measurement between Westergren method and automated method among patients attending Jigjiga University Sheik Hassen Yabare Referral Hospital, Jigjiga, Ethiopia. Frontiers in Medicine, 11, Article 1414097. https://doi.org/10.3389/fmed.2024.1414097

4. Rönnelid, J. (2021) Autoantibodies in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol, 14 (685312)

 5. Aletaha, D. (2010). Rheumatoid arthritis classification criteria. Arthritis Rheum, 62 (2569-81)